【図解】わかりやすい核酸医薬：アンチセンス核酸医薬【種類と作用機序、切断方法を解説】

今回のテーマは核酸系モダリティの最古の薬
アンチセンス核酸医薬です！

アンチセンス核酸医薬…
聞いたことはある…
という人がほとんどではないでしょうか？

でも詳しい内容や作用機序…となるとわかる方と
『う…』ってなるヒトいますよね？

これってある意味当然でして、
日本では2021年末までに
２種類しか承認されていないので
扱ったことがある人が少ない薬剤ではあります。

でもこれからの主流となるモダリティのひとつです…
そこで今回は核酸医薬の中で最も長い歴史を持つ
アンチセンス核酸医薬の概要を勉強しまとめてきました！

アンチセンスってそもそも何？

まずは言葉の定義から参りましょう！
というよりこの意味がわかると
察しの良い方だと作用機序までわかってしまいます。

先に答えを言ってしまうと
センスはタンパク質情報を記録した
RNA、またはDNAのことを示しています。

 

 

センス（sense）を辞書で弾くと
感覚、知覚とかある分野でのセンスといった
内容が出てきますが、

名詞の後ろの方に
『意義』とか『意義』という内容が出てきます。
これが今回のキモです。

DNAやRNAはタンパク質の情報をコードした物質です。
DNA &RNAの構造はそのまんま
アミノ酸の並びとタンパク質の構造を意味します！

なので情報をコードしたDNA &RNAの一本鎖を
意味を持った鎖という意味を込めて
センス鎖（タンパク質情報を持った鎖）と呼びます。
そしてこれと鍵と鍵穴の関係になったDNAまたはRNA鎖が
今回の主役アンチセンス鎖です。

アンチセンス鎖はタンパク質情報を記録していません。
ただ、センス鎖と鍵と鍵穴の関係になっているため
センス鎖としっかりと結合することが可能です！

タンパク質情報をコードしたセンス鎖に結合することで
目的とするタンパク質を増やしたり減らしたりして
薬効を示すのがアンチセンス核酸医薬です。

ちなみにアンチセンス核酸医薬においてセンス鎖は
mRNA（メッセンジャーRNA）または
miRNA（マイクロRNA）が基本です。

なので厳密には違いますがアンチセンス核酸医薬は
アンチmRNA核酸、またはアンチmiRNA核酸医薬
と考えると思考の整理がしやすいかと思います。

作用機序

作用機序ですが、簡単にいうと
基本的にはセンス鎖に
対応するアンチセンス鎖をあてがうことで
センス鎖に影響を与え、タンパク質合成を調整します。

しかしながらこのシステム
大きく分けると３つに分かれます！

1. RNA分解型
2. スプライシング制御型
3. miRNA阻害型

この３種類です！
アンチセンスを使うこと自体は同じですが
メカニズムとしては全く違いますので面白いです！

RNA分解型

まずは最古のアンチセンス医薬品
Vitraveneが使ったシステム
RNA分解型のアンチセンス核酸医薬を紹介します。

RNA分解型のアンチセンス核酸医薬の
登場人物は３種類です！

1. mRNA
2. アンチセンスDNA
3. RNaseH

RNaseH
いきなり出てきましたね…
まずはコレをを先に解説します。

RNaseH

読み方はRNアーゼH
RNアーぜはリボヌクレアーゼのことで
そのファミリーの中のHの名前を冠しています。

リボヌクレアーゼはリボ核酸を分解する酵素です。
リボ核酸はRNAのことです。Ribonucleic AcidでRNAです！
つまりRNA分解酵素ってことです。

その中でもRNaseHは
RNAとDNAがくっついた場合に発動する酵素です。

具体的な仕事としては

1. RNAで出来た部品の合成＆破壊(RNAプライマー)
2. DNAに間違ってとりこまれたRNAを破壊

こんな仕事を受け持っています。
合成と破壊というと反対の仕事をしている様に見えますが
長いRNAを破壊して短いRNAプライマーを合成しています。
基本的には破壊する酵素です。

平たくいうと
DNAとくっ付いたRNAを破壊し取り除くシステムが
RNaseHです。
引用元にあるように多くの生物が有している酵素で
当然ヒトも持ち合わせています。

RNA分解型作用機序

このRNaseHを利用して
目的のRNAを破壊してやろう！というのが
RNA分解型アンチセンス核酸医薬のコンセプトです。

破壊したいmRNAとくっつくことができる(相補的)な
１本鎖アンチセンスDNAを核内に導入し、
アンチセンスDNAと結合したｍRNAがRNaseHにより
切断、破壊されることで
mRNAの働きを押さえることが出来ます。

mRNAを破壊しますので、
余計なたんぱく質を減らすために
使われる方法です。

※RNA分解型の作用機序イメージ

 

なおアンチセンスDNAには
保存キャップとして人工RNAが最初はくっ付いています。

DNAとRNAがくっついた状態で使われますが
投与され核内に移行すると
核内に存在するRNaseHにより人工RNAも分解され
裸になったアンチセンスDNAが
ターゲットとなるm RNAを捉えRNaseHを誘導します。

スプライシング制御型

続いてスプライシング制御型アンチセンス核酸医薬です。
日本で2021年までに承認されているアンチセンス核酸医薬は
２種類ありますが両方このタイプです！

一言で作用機序を書くと
RNA前駆体とスプライシング因子の結合阻害
です！！！

RNA前駆体とスプライシングって？

スプライシング（splicing）日本語薬すると
『継ぎ合わせる』という意味です。

DNAから写し取られた直後のRNA（RNA前駆体）には
タンパク質情報をもつ部分と、
実は情報を持たない部分が含まれています。

ちなみに

1. 情報がある部分：エクソン
2. 情報がない部分：イントロン

と呼びます！

イントロンは情報を持っておらずタンパク質合成には不要なので、
これを切り取る作業が発生します。

切り取ってエクソンだけを『継ぎ合わせる』ことで
機能するmRNAをRNA前駆体から作成します。

この『切り取り継ぎ合わせる』作業を
スプライシングと呼びます。

1. エクソンスキップ型
2. エクソンインクルージョン型

エクソンスキップ

アンチセンスを使って
mRNAからさらにエクソンを排除することで
正常なタンパク質の機能を取り戻す方法です。

RNA前駆体に結合しスプライシングを阻害することで
イントロンとして処理、mRNAから削除します。

もう少し詳しくいうと
ターゲットとなるエクソン部位をアンチセンスで覆うことで
エクソンとして認識させずイントロンと誤認させます。
イントロンと認識されたターゲットとなるエクソンは
スプライシングによりmRNAから排除されます。

使われ方としては遺伝子が破損し、エクソン内に
タンパク質合成をやめる命令ができてしまい、
RNAが機能しない疾患の治療に使われます。

具体的には
遺伝子変異によって、エクソンに欠損が起きたときに
読み込みの順番が狂うことがあります。
順番が狂った結果、終止コドンと呼ばれる
遺伝子の途中に蛋白質を作るのを止めてしまいなさい
という配列が現れ

それ以降、正常にmRNAが働かなくなる疾患があります。 

こんなケース、そして作成するタンパク質が
少々短くなっても構わない場合では

エクソンスキップをアンチセンスを使って行うことで
終止コドンを含むエクソンを丸々mRNAから排除します。

エクソンインクルージョン

エクソンスキップは
エクソンをイントロンと誤認させる方法でしたが
エクソンインクルージョンは
イントロンをエクソン、または読み込まれないエクソンを読み込まれるエクソンとして組み込む方法です。

誤って必要なエクソンがイントロンと誤認されて
mRNAで欠損している疾患や選択的スプライシングで読まれないエクソンが発生し機能不全のタンパク質が作られる時に使われます。

ここ！捨てますよーという命令を出す
スプライシング因子とmRNA前駆体の間にアンチセンスが割り込み
強制的にエクソンとして認識させRNAに組み込みます。
すると機能するタンパク質が作れます。

miRNA阻害型

つぎはmiRNA阻害型です。
作用機序を一言で表すと
miRNAとmRNAの結合阻害です。

miRNA（micro-RNA）と作用機序

miRNAってこれ自体はタンパク質に翻訳されません。
つまり、これ自体はタンパク質情報を持っていません。

しかし重要な働きがあります。
それがmRNAの調整作用です。
過剰に発現したmRNAに結合し、その働きを阻害することで
タンパク質生成を抑える働きがあります。

つまりはｍRNAのブレーキ役です！
そこで、このブレーキ役miRNAを
アンチセンス核酸で抑えればブレーキがなくなり
mRNAがより働き目的とするタンパク質を増やせるよね？
というシステムがmRNA阻害型です。

ちなみに
RNA分解型やスプライシング制御型は核内で働きますが
miRNA阻害型は細胞質で働くという違いもあります。

どんな薬があるの？
アンチセンス核酸医薬一覧

最後に2021年末まで発売されている
アンチセンス核酸医薬を
一覧で見ていきたいと思います。

（スマホだと表を左右にスクロールできます）

※国立医薬品食品衛生研究所資料より作表

日本承認は2/9製品
ちょっと少なく感じますね！

最古は1998年ですが
2016年から盛り上がっており7製品が発売されています。
そこから数えても2/7…導入されているのが28.5％ってのは
ちょっと少なくてショックですね…

ただ、これからどんどん増えてくるのは間違いありません。

まとめ

・アンチセンス核酸医薬の概要
・アンチセンス核酸医薬の作用機序
・世界で現在発売しているアンチセンス核酸医薬

上記３点を紹介いたしました。

https://www.mr-net.info/entry/rnai