核酸医薬の解説:RNA干渉とRNAi治療薬

RNAi治療薬耳慣れない薬ですよね。
でもそんなRNAi治療薬は最近の創薬のトレンドの一つでして
非常に多くの研究がなされています。
(昨年日本初のsiRNA核酸医薬も登場しています。)

なかなか専門的な分野ですので、少々小難しいですが、
今後必ず話題になる分野です。
本当に薬の世界が変わりうる技術の一つです。

 
できるだけ、かみ砕きましたが、まだまだ大粒です。
ご了承の上、ご賞味いただけますと幸いです。

RNA干渉ってなに?

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この医薬品を語る上で欠かせないのがRNA干渉(RNA interference)です
RNAi治療薬(siRNA核酸医薬)はこの現象を応用して創薬されています。

 
チクチク
RNA干渉は高校生物をやっていないと理解が難しいです。
ただこれが解れば治療薬含めて、8割解った様なものです。

発見と役割

RNA干渉自体も比較的新しい内容で
昭和生まれの多くは、学校ではほとんど触れていないと思われます。

発見は1998年。約20年前です。
後に発見者のアンドリュー・ファイヤーと
グレイグ・メローはノーベル生理学・医学賞を受賞しています。

基本的にはウイルス防御や遺伝子発現の抑制に使われていると考えられている現象です。
実際に昆虫、植物、菌類ではウイルス防御として活用されていることが分かっています。

ウイルスを倒すために生物が身に着けたテクニックです。
なんだか新型コロナウイルスにも期待できそうですよね。

人間等の哺乳類では厳密には違うメカニズム(miRNA)で遺伝子抑制を行っていますが、
昆虫等で使われるsiRNAを使ったところ、同じくRNA干渉を起こすことが判りました。

 
現在siRNA、miRNAともに医薬品へ開発が進んでいます。
このうちsiRNAは前述のとおり既に遺伝性疾患の治療薬として発売されています。

mRNAとRNA干渉の概要

RNA干渉を一言でいうと、

『二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つmRNAが分解される現象』
と説明されています…
よくわかんないですよね。
平たく言うとRNAが壊れる現象です。

 

ちょっと雑にいいすぎました…もうちょっと詳しく紹介します。
まず「mRNAが分解される」ここを解説します。
mRNAはメッセンジャーRNAと呼びます。その名の通り伝令が仕事です。

生物はすべからく、タンパク質を作っています。
つくるタンパク質をラインナップしたカタログがDNAです。

 
チクチク
生きるために必要なタンパク質情報がDNAには詰まっています。

カタログであるDNAはタンパク質を作る際にDNA→mRNA→タンパク質の順番で作成します。

直接作成はせず、伝令役を介してタンパク質のカタログ情報写し取らせて作成工場(リボソーム)に送って作ります。
前述しましたが、mRNAはDNAから写し取ったタンパク質情報の伝令役です。
まさにメッセンジャーです。

RNA干渉はこの伝令役mRNAを分解する為、タンパク質工場にカタログ情報が伝わらなくなり、
タンパク質を作ることができない=遺伝子発現が抑制されることになります。

ここは比較的簡単かもしれません。
問題は次です。「二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つ」の部分です。

二本鎖RNA…RNAって基本的に一本鎖なのですが、
RNA干渉においては特別な二本鎖のRNAが登場します。

dsRNAとも言います。
RNAって4つのパーツ(塩基)で構成されてまして、
それぞれアデニン(A)、ウラシル(U)、シトシン(C)、グアニン(G)といいます。

 
チクチク
AはUとCはGとそれぞれ鍵穴と鍵の様な関係となっていて組み合わさり、くっ付きます。

AとUの関係、CとGの関係をそれぞれ相補性があるといいます。

簡単に図式しますがmRNAが以下の並びでパーツが並んでいたとすると(塩基配列)

・AUAUUGCUUCGAUU
相補的な塩基配列は

・UAUAACGAAGCUAA 
 こうなります。

この時二本鎖RNAはどうなるかというと

・UAUAACGAAGCUAA=一本鎖目
・AUAUUGCUUCGAUU=二本鎖目

mRNAと同じ塩基配列も持っていますね。

 
二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つではなく、
mRNAと同じ塩基配列をもつ二本鎖RNAでもいい気がします…
 
RNA干渉で働くのはあくまで相補的な方の鎖なので、
めんどくさい書き方をしているのでしょう。

まとめますと

二本鎖RNAと相補的な塩基配列を持つmRNAが分解される現象とは
mRNAに組み合わさる塩基配列をもった二本鎖RNAによって
mRNAが分解されて遺伝子発現が抑制される現象
を示しています。

説明しても長いですね。
同じ塩基配列を持った二本鎖RNAによってmRNAが分解されるくらいでいいかもしれません。

 
次はどうやって二本鎖RNAがmRNAを分解するのか確認します。

RNA干渉のメカニズム

すこしマニアックになりますが、ここで初めて

 

siRNA

が登場します。かなり端折りますが以下、
概要図を見てもらえば、RNA干渉の全体の流れは確認できます。

RNA干渉のメカニズム概要図

RNA干渉(siRNA)の模式図
RNA干渉のメカニズム概要図:イラスト作成協力:@F1_ABS

解説しますと

  1. 細胞内に取り込まれた2本鎖RNA(dsRNA)がDicerという酵素によって短い一本鎖RNA(siRNA)に分解される。
  2. siRNAはArgonauteタンパク質というRNAを切断する酵素と結合しRISCという複合体を形成する。
  3. RISCがsiRNAをガイド役に使いターゲットmRNAを特異的に認識し結合する。
  4. ターゲットRNAがRISCの切断酵素によって特異的に切断される→遺伝子発現(タンパク質合成)が妨げたげられる。
  5. RISCは次のターゲットを探す…RISCが破壊されるまで以下繰り返し
 
うん…わかりづらいですよね( ´∀` )

作用機序 | 製品プロファイル | オンパットロ.jp

既に発売されているオンパットロという薬に作用機序動画もありましたので、リンクを貼っておきます。
図と合わせて確認頂ければ、よりわかりやすくなるかでしょう。

  1. 二本鎖RNAが分解されて小さなsiRNAに変化、siRNAと切断酵素が合体。
  2. それがターゲットのmRNAと結合して破壊する。

短くするとこんな感じです。これくらいで十分です。

ウイルスの多くはRNAが主体ですので、
生物は相補的なsiRNAを使ってウイルスを認識し破壊するテクニックを磨いてきたわけです。

 
これを薬に利用してやろうというのがsiRNA核酸医薬になります。

RNAi治療薬(siRNA核酸医薬)と課題

RNAi治療薬(siRNA核酸医薬)と課題

最後に、RNAi治療薬とその課題について紹介します。

RNAi治療薬(siRNA核酸医薬)

siRNAは非常に短い塩基配列でして、合成が比較的簡単というメリットがあります。
さらにターゲットのRNA塩基配列が判明していれば、作成することが出来ます。
そして作られたsiRNAは確実にターゲットRNAを破壊します。

効果的な影響を及ぼすRNAがわかり、塩基配列も判明すれば、確実に薬効を示す物質が作れるわけです。
通常の薬とはここが大きく違います。

通常の薬はターゲットを発見してから有効物質を探索したり、デザインしたりしますが、
RNAi治療薬であれば、ターゲットRNAの発見≒有効物質の発見です。

つまり新型コロナウイルスに感染した細胞が作るmRNAを発見し塩基配列を特定し相補的なsiRNAを作れば、
ウイルスの遺伝子発現を抑えて増殖を防ぐ事が可能なのです。

その他にも異常遺伝子が原因となる遺伝病もコントロールが可能になります。

 
夢の技術に感じてしまいます。

RNAi治療薬の課題、DDS

夢の技術ですが、そんなに簡単では当然ありません。

RNA配列さえわかっていれば、薬効を示す物質の創造は通常の創薬より簡単であることは確かです。
しかし、最大の問題はどうやってsiRNAを届けるかというところにあります。
狙った場所に薬を届けるシステム(ドラックデリバリーシステム:DDS)には常に課題が付きまとっています。

siRNAって細胞に簡単にとりこまれない&壊れやすい特徴を有していまして、
血中に入れてもなかなか取り込まれず、薬効を発揮しません。

それでも、研究はすすめられ、
現在承認されている薬(オンパットロ)は脂質ナノ粒子というものを使うことで、
壊れにくく血管から肝細胞に取り込まれやすく装飾されています。

他にも特定の受容体に薬が取り込まれやすくなるようにsiRNAを装飾するコンジュゲートという技術も研究されていまして、
Alnylam社とVir社はこのコンジュゲートをつかって肺に到達しやすいRNAi治療薬(siRNA核酸医薬)を開発しています。

プレスリリースを確認する限りでは有用な複数のsiRNAは既に見つかっている模様です。
有効物質の発見の速さは従来の医薬品では考えられません。

通常の創薬とは異なり、有効物質の発見よりも、狙った部位に到達させる方法をより考えなければいけないことが
RNAi治療薬の開発難易度を上昇させています。

ちなみに 文部科学省科学技術・学術政策研究所が出している第11回科技予想調査2019では
『目的とする組織・機関への送達と細胞内ドラックデリバリーシステム(DDS)技術を実現させる核酸医薬品』の実現予想年は2028年とされています。これが出来れば最大の問題が解消され一気に薬としての開発が進みます。

 
ちょっと先ですよね…コロナ禍忘れてしまいそうです。あと8年かかります。
 
ただ、これまでの予想は前倒し傾向にあります。
(大体3~5年くらい早くなってます)

最後に

最後に

いかがでしょうか。すっごい期待できそうな技術&薬ですよね。

これは完全に私見ですが、今回のコロナ禍によって、
各国の研究費がさらに拡充し研究が前倒しされれば20年代初頭には革新的なDDSの実現も期待できるのではないでしょうか。
というか本当に期待したいです

 
…Alnylam社とVir社本当に頑張ってください!!!

※当ブログの内容は個人の見解です。

有効性&安全性を保障するものではありません。医薬品は医師・薬剤師の指導に従い用法用量を守って正しく使いましょう。

追記

アルナイラムジャパンが新しいRNA干渉治療薬「ギブラーリ皮下注」を販売します。
(ちょっとだけ出てきたオンパットロもアルナイラムです。)
適応は「急性肝性ポルフィリン症」。期待の新薬です。

用法用量:通常、12歳以上の患者には2.5mg/kgを1カ月に1回皮下投与する。
発作時に4日間の点滴静注が必要な既存治療法に比べて利便性に優れるとして有用性加算I(40%)と市場性加算I(10%)が適応された。

喜ぶチクチク
チクチク
1瓶500万6201円。ピーク時の予測販売額37億円とのことです。

 

 

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