抗体薬物複合体（ADC）の基本を徹底解説！

最近ADCってたまに目にしませんか？

ADCはいま最も勢いのある創薬テクノロジーなんですが、
実際に関わっていないとよくわからない！！
こんな人が多いのではないでしょうか？

簡単に紹介すると

と紹介はできるんですが、
これだけだと訳わかんない人がほとんどですよね！

抗体薬物複合体の構造

抗体薬物複合体は名前の通り抗体と薬物の複合体です。
英語で書くとAntibody Drug Conjugateです。
頭文字をとってADCと略されます。

ADCは教科書的には3つのパーツで構成されています。

1. モノクローナル抗体
2. 薬物
3. リンカー

の3パーツです。

こんな形をしています。

抗体ってなに？いう方やモノクローナル？という方は

上記をご確認いただけると理解の助けになります。

モノクローナル抗体の役割

抗体はもともとB細胞が産生・放出するタンパク質で、
本来は体内に侵入した病原体などの異物（抗原）に結合し
無力化したり標識する働きがあります。

タンパク質名としては
免疫グロブリン（immunoglobulin） です。
Ig（アイジー）と略されます。

たまに生物学で見る「Ｙ字」の物質です。

ADCにおいては標的組織まで薬を導く
道案内役としての機能を持ちます。

 

リンカーの役割

リンカーにはさまざまな物質が採用されますが、
基本の役割はモノクローナル抗体とペイロードを繫ぐことです。

link-erと名前のまんまの意味ですね。
つなぎ役です。
実はリンカーの性質の差で
抗体に搭載できる薬物の数が変わることも分かっています。
（DARという概念で後述します。後ほど紹介するエンハーツはこの部分がスゴいです。）

なんとなく脇役っぽく見えるリンカーですが
ADCにおいて間違いなく主役級です。

リンカーに求められる仕事は下記２点です。

• 目的の場所まで切断されないこと
• 目的の場所では速やかに切断されること

血管内で切断されて危険な薬物が解き放たれれば大きな副作用につながります。
目的の場所で薬物をなかなか開放できなければ、効果が弱くなってしまいます。

ペイロードの役割

最後にペイロードです。
ペイロード…聴き慣れない名前ですよね。
積載物って意味らしいです。

抗がん剤において一般にペイロードには

1. 副作用が強くて増やしにくい薬
   
2. そもそも普通に使うと毒性が強すぎて使えない薬

上記どちらかが選ばれることが多いです。

 

ADCの構造小活

抗体と薬物（ペイロード）を結合させることで
薬物に対してモノクローナル抗体の抗原特異性（特定の相手を狙って結合する性質）を与えることに成功したのがADCです。

結果として血中に存在する活性化した薬物量を少なくできるので、
副作用を減らしたり、より高濃度の薬剤を投与できるようになります。

また、効果が強く直接注射すると毒性が強くて使えない物質であっても
適切な抗体とリンカーを用いることで有用な薬物とすることが期待できます。

 

 

さらに、なんとなく感の良い方はお分かりかもしれませんが
ペイロードは必ず抗がん剤である必要はありません。
栄養物質を選べば理論上は特異的に栄養を送ることも可能です。
ただ現状困っている患者が多いがん領域で開発が盛んなだけです。

薬物抗体比(DAR)

 

 

一言でいうと、
一つの抗体にいくつの薬（ペイロード）を搭載できるのか？
ということをを表しています。

DAR2は１抗体に2つ 、DAR４は4つ、DAR8は8つ搭載しています。
今のところ最大値は8です。

単純に数が多くなれば多くなるほど薬効が強くなります。
8は4の倍ですし、４は２の倍です。

しかし最近まで発売されているほとんどのADCのDARは2~4でした。
8が最大数ならば全部8にすればいいじゃない？と思いますが、
実はそこが課題でした。

どんな課題かというと、DAR8にすると薬効が落ちてしまっていました。
これは増えたリンカーの性質が干渉して薬が凝集してしまうためと考えられています。
平たく言うと抗体たちがくっついて絡んで塊になってしまいます。
こうなると、うまく仕事ができません。

DAR8のより強力なADCを作るために干渉ぜず凝集しないリンカーの開発が長年の目標でした。
DARが4⇒8となれば届けられる薬物の数が2倍に増えますからね。
その分、効果も期待できます。

DAR8の抗体薬物複合体は大きな目標でした。(過去形)

抗体薬物複合体の作用機序

抗体薬物複合体の原理は以下の通りです。

 

青い線は細胞膜、
オレンジの点は標的分子、
緑の点は薬物
をそれぞれ表しています。

薬効を示すまでのステップは

1. ADCの抗体部分が標的細胞の標的分子を認識して結合する
2. 結合したADCは細胞によって細胞内に取り込まれる
3. 分解するための器官リソソームによりADCのリンカーや抗体が分解される
4. リンカーから切り離されたペイロードが放出され薬効が現れる

基本的なADCの作用機序はだいたいどれも同じです。

バイスタンダー効果

抗体の働きによって選択的に狙った細胞に取り込まれ、
リンカーが切断されることで選択的に薬効を示すのはメインの作用機序ですが

ADCタイプの抗がん剤の効果はそれだけではありません。
狙った細胞の近くにいるがん細胞にもダメージを与えます。

それがバイスタンダー（見物人）効果です。

薬効を発揮したペイロードは標的細胞で仕事をした後、
周辺に染み出し、近くのがん細胞も破壊します！

え？でもがん細胞に特異的に反応するんだから、
そんな必要ないじゃん！と感じたかもしれません。

でもこれ非常に大事な効果です。

がん細胞は変異を繰り返す細胞ですので
標的タンパクを持っていないことがあります。
隣のがんは持っていても、その隣はその限りではないのです。

なので、そこに効かないと見逃してしまい
がん細胞を根絶できません。

ただ、幸いなことにがん細胞はバラバラになって
アポトーシスを避けるため、かたまっている性質があります。

そこにバイスタンダー効果が刺さるわけです。
例え、標的タンパクを持っていなくても、
近くに標的タンパクを持つがん細胞がいれば
一緒にやっつけられるわけです。

抗体薬物複合体（ADC)の一覧

2021年７月現在日本で発売されているADCと
日本未発売で海外既発売のADCを一覧表にしてみました！

エンハーツについて：デルクステカンがすごい！

最後に日本でも2020年3月末に承認された第一三共のエンハーツを紹介します。

期待の表れとして、エンハーツは米国食品医薬品局（FDA）から
HER2陽性の転移性乳がん治療を対象として優先承認審査を受けています。

エンハーツの一般名はトラスツズマブ デルクステカン。
製品名はエンハーツ点滴静注用100mgです。

前半のトラスツズマブはモノクローナル抗体の名前、
後半のデルクステカンは
リンカーとペイロードであるカンプトテシン誘導体からなる物質です。
トラスツマブとデルクステカン別々に特許が存在します。

なおトラスツズマブはハーセプチンという名前で
製品化もされています。（中外製薬製）

さらにADCのカドサイラも同じトラスツズマブを使っています。（中外製薬製）
HER2を標的とするモノクローナル抗体として確かな実績があります。

ちなみにHER2はハーツ―と呼びます。

これはエンハーツの名前の由来にもなっていて
Enhance（強化する）とHER2を組み合わせて
エンハーツと名付けられてます。
名前からして強そうですね。

HER2は細胞の増殖に関与するとされるタンパク質です。
主に乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、膀胱がんなどの
がんの表面に多く発現することが分かっています。

正常細胞よりも圧倒的に上記がん細胞に多く発現していますので、
これをターゲットにADCをつくると、
正常細胞と比べてがん細胞に圧倒的多くの抗がん剤をとどけられます。
しかし、この点は同じHER２-ADCのカドサイラも同じです。

エンハーツの特徴をもっとも表しているのは
DAR約8という数値とそれを可能にしたリンカーです。

前述のとおりDAR8はADCにおける技術的目標の一つでした。
そうです『でした』過去形なのです。
エンハーツはDAR8をついに達成した薬剤なんです。

【約】8であるのは作成途中ではずれちゃう薬剤が出てくるためです。
100%はあり得ないですから。

それでもエンハーツのその精度は高くほぼ8です。
これは本当にすごいです。
DAR4と比べて2倍の薬物を運べるようになった訳です。
その分、効果も期待できます。

エンハーツは8つの薬物を搭載しても凝集しないリンカーが使われているうえ、
そのリンカーは血中で安定し簡単には薬物を放出しません。
さらにがん細胞で多く発現しているカテプシンによって切断されるため、
非がん細胞に吸収されても薬物リリースを起こしにくい特徴を有しています。

さらにペイロードのカンプトテシン誘導体ですが、
カンプトテシン自体は1966年には構造が明らかになっているほど古い物質です。
明らかな抗がん作用を有しています。単体では毒性が強いため、
性能を引き出すために数々の誘導体が開発されています。

エンハーツに使われているカンプトテシン誘導体は
類薬（トルデルヴィに採用されている）の約10倍の効果を有するとともに、
万が一血中に解き放たれた場合のために
血中半減期も1.5hと短く設計されています。

デルクステカンテクノロジーがすごい

ここまで聞いていて直感の良い方は
あれ？すごいのエンハーツじゃなくてデルクステカンじゃない？
と感じましたよね！その通りです！

エンハーツはデルクステカンの
スーパーリンカーシステムにて成り立っています。

そしてデルクステカンは第一三共の特許物質です。
新規開発した抗体や特許の切れた抗体に結びつけるだけで
新製品の種が出来上がります！

事実、第一三共は2021年７月現在エンハーツの他に

1. DS-1062
2. U3-1402
3. DS-7300
4. DS-6157
5. Ds-6000
6. DS-3939

という６つのデルクステカンADCを開発中です！

まとめ

抗体薬物複合体。いかがだったでしょうか。

今回は紹介を避けましたが、実はまだまだ課題のある技術です、
しかしながら、その課題はエンハーツの様に確実に解決されています。

将来的には薬物輸送に課題が残る核酸医薬もADC化することで
課題解決が図られる時代が来るのかもしれません。

都度追記

エンハーツ3つめブレイクスルーセラピー指定をFDAから受けましたね。

HER2遺伝子変異を有する再発・転移性乳がん、胃がんの次は転移性非小細胞肺がんですか…

ホントに凄い薬ですね。https://t.co/1HoAaztqYD

— シャ・チクチク (@mrnetinfo) 2020年5月20日

2020/05/25本邦発売されました。
承認時薬価は100mg1瓶16万5074円。
ピーク時に129億円の売り上げを見込む模様です。

直感的には129億というのは少ない気がします。
追適でどこまで拡大するのか見ものですね。

※有効性・安全性に関しては第一三共さんのサイトをご確認ください。