TROP-2
先日、第一三共がプレスリリースにて
DS-1062の第1相臨床試験におけるトリプルネガティブ乳がん患者への投与開始についてという発表を行いました。第一三共が抗体薬物複合体（ADC）フランチャイズを加速させていることは知っておりましたが、DS-1062はどんな薬なんだ？と気になり調べたところTROP2という分子を標的にしたADCであることが分かりました。
さらに後述しますが、アメリカでは類薬が2020年４月FDAに迅速承認を受けているようです。
何の頭文字をとっているのか
まずは名前の確認です。なんだかんだ名前って大事ですからね。名は体を表すとはよく言ったものだと考えてる派の人間ですので、最初に確認します。
TROP-2はtrophoblast-surface antigen 2 トロホブラストの最初のTROPをとっています。最初の単語からしか頭文字取らないやつですね。
和訳すると栄養芽細胞表面抗原2という感じでしょうか。個人的にはトロホブラスト細胞の方が馴染みがあります。発見自体は１９９０年ごろで、かなり歴史自体は古いタンパクみたいですね。
役割
TROPのメインの役割は
- 細胞間接着
- 小胞体からのカルシウム流出を促進することで細胞増殖経路をリン酸化
細胞がくっつく力と増える力を司るタンパク質です。
この他にも中間リン酸化経路としての側面もあるようですが、直接的に作用するのはこの二つ。特にがんにおいては、この特性が暴走し、増殖、遊走、転移、アノイキス耐性に寄与するようです。
分布と発現量
TROP-２がどこに多くあるかというと、胚や胎児期に広く分布しています。特に胚トロポブラスト細胞や胎盤に多いと言われています。発生初期や胎児期には増殖が必要なので広範囲にわたって発現していると考えるとしっくりくる気がします。
成人になっても上皮細胞に発現することがわかっていまして、こっちも日々のダメージから分裂・増殖を必要とする部分に発現しています。具体的には皮膚、食道、肺等に多く発現しています。なお血球細胞には見つかっておりません。
がん細胞においても肺がん、乳がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、大腸がん、胃がん前立腺がん、食道がん等にて高発現しており、発現量が多いと予後不良であることがわかっています。
小活
- TROP-２は増殖と細胞接着に関与
- 多くのがんで高発現
- 発現量が予後不良因子
- 正常細胞にも存在する
上記特徴から抗体薬物複合体の有用なターゲットとされています。しかし正常細胞へのADCの長期的影響には懸念が残るとされています。
抗TROP-２-ADC
ここからは実際の薬を見ていきます。
TROP-2をターゲットにした薬剤で進んでいる薬剤が2つあります。
両剤とも日本未承認の抗体薬物複合体です。１剤は既にアメリカにて承認されています。１つめがImmunomedics社にて創薬されたsacituzumab govitecan。もう一つが第一三共にて開発されているDS-1062です。
なおADC？抗体薬物複合体？DAR？という方は
先に過去記事：抗体薬物複合体の解説をご確認いただいた方が理解しやすいと思いますのでご確認ください。
sacituzumab govitecan（サシツズマブ ゴヒテカン）
sacituzumab govitecanはRS7と呼ばれるTROP-２抗体と１型トポイソメラーゼ阻害薬イリノテカンの活性代謝物のSN-38を結合させた抗体薬物複合体です。
イリノテカンは第一三共からトポテシンという名前で発売されている抗悪性腫瘍剤でして2009年より本邦でも発売されている歴史ある抗悪性腫瘍剤です。イリノテカンの活性代謝物のSN-38をリンカーを使って抗体に結びつけています。
そしてこれは大きな特徴かと思いますが、薬物抗体比（DAR）はなんと7.6です。エンハーツに続いて２つ目のDAR約８製品です。
リンカーは細胞内酵素とpH依存で切断されます。 薬物放出力を上げるためかpH依存で分解されるため血液中での安定性に少々悪いようです。トポテシンに多く発現する消化管での副作用が認められています。抗体薬物複合体の特徴の副作用を抑えるという特徴を完全には発揮できていない様に感じますね。
逆に考えるとSN-38の毒性が強力ではないことのメリットを活かしたリンカーとも言えます。元々血中に注射されている薬なので、開発会社はリンカー分解され少々血中で薬物が放出されても大きな副作用に発展しないと踏んだのかもしれません。
アメリカではP3試験が進行中でしたが、P2試験の結果があまりによかったため有効中止という形が取られ、少なくとも2レジメンの治療歴を有するトリプルネガティブ進行乳癌を対象に迅速承認されています。
承認時の情報はこちらを確認ください。
DS-1062
DS-1062は第一三共が開発中のADCです。sacituzumab govitecanと異なり、開発はP1の結果が米国臨床腫瘍学会2020で発表されたばかりです。（結果はこちら）登場はまだまだ先になるでしょうし、予期せぬ副作用で中止になるかもしれません。
この薬はTROP-2版エンハーツとも言える薬です。
抗体は当然TROP-２抗体、DARは4と１抗体に４つしか薬物を搭載していないという違いはあるものの（エンハーツは約８）
エンハーツとリンカーと抗腫瘍薬は全く同じです。
このリンカーは血中で安定し簡単には薬物を放出しません。さらにがん細胞で多く発現しているカテプシンによって切断されるため、非がん細胞に吸収されても薬物リリースを起こしにくい特徴を有しています。
つまり正常細胞に影響を与えにくいリンカーと言えます。正常細胞にもTROP-2が発現していることを考えると安全性の面で期待が持てます。
更に搭載される抗腫瘍薬DXdはsacituzumab govitecanに搭載されているSN-38の1/10の濃度でトポイソメラーゼⅠを50%阻害することがわかっています。つまり薬物活性が10倍強い抗腫瘍薬です。
更にリンカーが破損し万が一血中に解き放たれた場合、血中半減期が短く設計されているため早急に血中から消失します。
最後に
TROP-2いかがだったでしょうか。皆様の理解の助けになれましたら至極幸いです。
この他にも第一三共は抗HER3-ADCのU3-1402、抗B7-H3-ADCのDS-7300、抗GPR20抗体のDS-6157、標的非開示のDS-6000、前述のエンハーツにて同様のリンカーとDXdの組み合わせで抗体薬物複合体を開発、発売しています。
- 抗B7-H3とかGPR20も記事化を予定していますので、応援いただけるとやる気に繋がります。