標的タンパク質分解誘導薬…聴き慣れない薬ですよね。
でもこれも、これからの創薬を変えるかも？と
言われているモダリティの一つです。
英語のTargeted Protein Degradationの頭文字をとって
TPDと呼ばれたりもします。
TPDって実は色々開発されていまして
もっともメジャーなタイプを一言で解説すると
標的タンパク質結合ドメインを
リンカーで繋いだ二機能性の低分子化合物
ぶっちゃけこれじゃあ
訳わかんないですよね！
そこで今回は、この分かりにくい日本語の薬を
中学３年生でもわかる！をコンセプトに
基本を解説していきます。
所々の省略はご容赦ください！
知っておいた方がいい薬だと思うわ！
ユビキチン-プロテアソームシステム
TPDを解説する上で避けて通れないのが
ユビキチン-プロテアソームシステムです。
ちゃんと順番に紹介します。
ユビキチン-プロテアソームシステムは
簡単にいうと不要なタンパク質を
選択的に分解するシステムのことです。
タンパク質の分解を制御することで
細胞周期やアポトーシス、シグナル伝達から転写制御まで
さまざまな体内の調整を行なっています。
実はノーベル賞受賞発見でして、
イスラエル工科大学のアーロン・チェハノバ教授、
同大学のアブラム・ヘルシュコ教授、
カリフォルニア大学アーバイン校のアーウィン・ローズ博士
この３人は、2004年ノーベル化学賞を受賞しています。
登場する物質は５つです。
- ユビキチン
- プロテアソーム
- E1：ユビキチン活性化酵素
- E2：ユビキチン結合酵素
- E3：ユビキチンリガーゼ
+ -in（タンパク質の接尾辞）という名の通り
あらゆる細胞が持っている小型のタンパク質です。これがさまざまな形でタンパク質にくっつく事で
タンパク質の運命が決まります。
と呼ばれるもので、簡単にいうと
タンパク質のシュレッダーです。
ここでタンパク質はバラバラになります。
タンパク質はユビキチン化されます。
名前の通り
『活性化する酵素』：E1：ユビキチン活性化酵素
『結合して運ぶ酵素』：E2：ユビキチン結合酵素
『合成する酵素』：E3：ユビキチンリガーゼ
上記３つの酵素がそれぞれ協力して
タンパク質をユビキチン化します。
次項をご覧ください！
ユビキチン-プロテアソームシステムのメカニズム
- まず活性化酵素であるE1が
ユビキチンをキャッチし活性化します。
その後E2にユビキチンを渡します。 - 結合酵素であるE2はユビキチンと結合した後、
E３と結合し複合体を形成します。 - 結合後E3はE2からユビキチンを受け取り
さらに不要になったタンパク質を認識し
ユビキチン化します。
結合するユビキチンが十分な長さになるまで
この反応は繰り返されます。
ユビキチン化されます。
不用品タグをつけるイメージね
タンパク質には
分解屋であるプロテアソームが
近づいてきます。
- ユビキチン化されたタンパク質のユビキチン鎖を
プロテアソームが認識します。 - プロテアソームにより
タンパク質はズタズタに分解されます。 - ユビキチンは放出され再利用されます。
ユビキチンによるタグ付けと
プロテアソームによる分解を行うのが
ユビキチン-プロテアソームシステム！
ユビキチン化するのはE3ってことよ
標的タンパク質分解誘導薬とは
標的タンパク質分解酵素誘導薬
を紹介します。
ところでTPDってどこがすごいの？
簡単にそこも紹介しときますね！
TPDの利点
そもそもTPDがもてはやされているか？というと、
これまでの低分子化合物の弱点を補えるからなんです。
これまでの低分子化合物を使った薬は、そのほとんどが
体の中で機能するタンパク質を阻害することで機能します。
その時タンパク質に空いている穴を足場にして、
結合し機能を阻害します。
そして
結合した結果、機能する場所を塞ぎ
タンパク質の機能を奪います。
つまり
足場となる穴が、機能する場所の側にあって
初めて薬効を発揮します。
でも、わかっているタンパク質の
２割くらいしか足場を持っていない
と言われています。
治療薬になりそうなのに
足場がなくて薬が作れない！！
こんなのとが起こっているのね！
理論上は全てのタンパク質に応用できるのがTPDなんですね！
キメラ化合物
かなり研究開発が進んでいるグループです。
冒頭説明した
標的タンパク質結合ドメインを
リンカーで繋いだ二機能性の低分子化合物
PROTACやSNIPERと
名前のついた化合物もすでに登場しています。
PROTAC（proteolysis targeting chimera）
SNIPER（specific and nongenetic IAP-dependent protein eraser）
なんか消せそうな名前がついています。
ベーリンガー社が
PROTACに参入しています。
関連：ベーリンガーインゲルハイムとダンディー大学、PROTAC創薬プログラムの成功を強調し、抗がん剤の開発に向けた提携を拡張
キメラ化合物タイプの構造
E3と標的とするタンパク質に結合する力を持っています。
概念としては過去紹介した二重特異性抗体と同じです。
キメラ化合物タイプの作用機序
キメラ化合物タイプの作用機序は
E３とタンパク質をくっつけることで
そのユビキチン化を促進します。
特定のタンパク質だけどんどん引っ張ってきて
E３に渡しますので特定のタンパク質だけが
どんどんユビキチン化されて
プロテアソームで分解されていきます。
E3モジュレーター
E3モジュレーターと呼ばれるタイプも存在します。
くっつきやすくなる様に変化させるため
分子糊とも呼ばれます。
機能を変化させます。
レナリドミド（製品名レブラミド）という
抗悪性腫瘍用剤です。
E3モジュレーターの作用があることがわかりました。
（作用機序の一部であって全てではありません）
レナリドミドはセレブロンへの結合を介して Ikaros 及び Aiolos のユビキ チン化を惹起し、それに続くプロテアソームによるこれらのタンパク質の分解を促進する。Ikaros 及び Aiolos は免疫細胞の発生･分化やホメオスタシスを制御する重要な転写因子であり、レナリド ミドによるこれら因子の分解促進が、T 細胞機能を調節することが知られているインターロイキン 2 （IL-2）及びその他のサイトカインの産生を増強する。したがって、レナリドミドの MM 細胞及び T 細胞に対する薬理作用の作用機序として、Ikaros 及び Aiolos の分解促進とそれによる細胞内濃度 の低下が考えられている。
E3の構成タンパク、セレブロンへ結合し
Ikaros 及び Aiolosという転写因子 の
ユビキチン化を行います。karos と Aiolos は
免疫細胞の発生･分化、ホメオスタシスを制御する
重要な転写因子…
かんたんにいうと免疫系のブレーキなので、
karos と Aiolosを分解すると、
免疫のブレーキが外れ活性化し
サイトカインの産生が加速しT細胞を活性化します。
結果がん細胞を活性化したT細胞が攻撃します。
karos と Aiolos だけをどんどんユビキチン化して
分解するようにE3を調整したわけです。余談ですがサリドマイドと比べても
T 細胞に対する活性化作用は強く、
100–1000 倍と言われています。
偶然生まれたE3モジュレーターですが、
レナリドミドに続けと
現在研究が進められています。
DUB阻害薬
最後がDUB阻害薬です。
ちょっと毛色が違うので入れるか迷いましたが、
抗がん剤として期待されているので紹介いたします。
DUBはDeubiquitinase…
カンタンにいうとユビキチン化を解除する酵素です。
せっかくタンパク質に付与した
ユビキチンが解除されますので
タンパクが分解されず機能しづづけます。
これが活性を異常に失ってしまうと
必要なタンパク質まで異常に分解されてしまいますし
異常に活性化されてしまうと、
全くタンパク質が分解されてなくなってしまいます。
特にDUBの高発現や異常な活性化が、
がんや神経疾患などを誘導することが
明らかになっているため
現在はDUBを阻害することでタンパク質の分解を促進する
DUB阻害薬が開発されています。
あとがき
標的タンパク質分解誘導薬の解説いかがだったでしょうか？
ユビキチン-プロテアソームシステムを介した
魅力的なテクノロジーですよね！
おそらく近い将来、
臨床の場でもどんどん使われる様になるはずです。
それまでの繋ぎの内容になれていましたら幸いです。
もっと詳しく知りたい方は
書籍をどうぞ！
